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胃肠肿瘤作为影响国民健康的重大疾病，其高发病率与死亡率不容忽视。在我国，中晚期胃肠肿瘤患者占比较高，且预后情况往往不甚理想。尽管早期胃肠肿瘤通过手术治疗可实现 90% 以上的治愈率，但对于中晚期患者而言，不仅面临高复发率的挑战，还常伴有器官功能受损的问题，加之末线治疗因耐药性问题导致生存期普遍较短。
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3 b- U3 k7 B8 q6 |在此背景下，免疫治疗作为极具潜力的肿瘤治疗手段之一，正逐步展现其独特优势。相较于易产生耐药性的化疗及靶向治疗，免疫治疗旨在通过激活机体自身的免疫系统来清除肿瘤细胞，从而实现更为持久的治疗效果。自 2014 年程序性死亡受体-1（PD-1）抗体获得批准以来，免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了显著进展，但单一免疫治疗药物的有效率仍有待提升，且目前尚缺乏明确的疗效预测标志物。尽管胃肠肿瘤总体上对免疫治疗的敏感性相对较低，但通过深入研究肿瘤的分子特征，可以发现某些特定亚型的肿瘤细胞具有更高的免疫原性，筛选高免疫原性亚型可提高免疫治疗的疗效。. |1 L2 s5 F! n q: N
d7 O! E( s0 p4 s) Y在徐瑞华教授牵头的一项多中心、Ib/II 期临床研究中，特瑞普利单抗单药或联合化疗被用于晚期胃癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌和鼻咽癌的治疗。研究发现，在晚期胃癌队列中，高肿瘤突变负荷（TMB）的患者在接受 PD-1 抗体治疗后，其客观缓解率（ORR）（33.3% vs. 7.1%, P=0.017）及总生存期（14.6 个月 vs. 4.0 个月，HR=0.48, P=0.038）均显著优于低 TMB 患者。这一发现首次证实了 TMB 可以作为胃癌免疫治疗疗效的预测标志物，为临床决策提供了重要依据。在晚期食管癌队列中，研究人员首次发现染色体 11q13 扩增可能是转移性食管鳞癌（ESCC）接受抗 PD-1 单抗治疗疗效的负性预测因子。具体而言，11q13 非扩增患者的有效率比扩增患者高出 7 倍，这一发现为未来进一步分析靶点与药物开发提供了新的方向。此外，在泛癌种研究领域，研究人员还发现了 POLE/POLD1 基因突变可以作为预测免疫治疗生存获益的新指标。POLE/POLD1 突变患者在接受免疫治疗后，其生存期显著延长，甚至翻倍。 受上述研究成果的启发，徐瑞华教授团队进一步对 1015 例中国结直肠癌患者的肿瘤组织和配对癌旁组织进行了高深度的全外显子组测序（WESplus），开展了中国人群为主的结肠癌基因组临床关联分子特征研究，同时建立了首个中国人群肠癌基因组分子分型（SYSUCC-CRC subtype）。在此基础上，团队还推荐微卫星高度不稳定（MSI-H）的中期直肠癌患者考虑豁免手术及放化疗，而仅采用免疫治疗；并创新性发现短程双免新辅助治疗相比单免新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率提升了 30% 以上，其 pCR 率高达惊人的 80%。肿瘤放化疗可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，激活抗肿瘤免疫，因而联合放化疗在一定程度可以提高肿瘤免疫原性，进而提高免疫治疗的疗效。# G/ q7 m1 f' o6 g2 l; f' x4 R2 g% j- j
; c* E6 B; q% u7 I, g# t虽说化疗可以提高免疫原性，但不同的化疗的药物对免疫激活作用强度是不同的。对于食管癌治疗，与欧美国家标准方案不同，紫杉醇和 5-氟尿嘧啶（5-FU）均是我国诊疗规范推荐治疗的常规化疗药物。徐瑞华教授团队通过基础研究发现，紫杉醇比 5-FU 具有更强的免疫激活作用，基于此首创了 PD-1 抗体联合紫杉醇 + 顺铂的中国方案。大样本 III 期临床研究发现，相比欧美 ORR 为 45-47% 的以 5-FU 为基础联合化疗方案，紫杉醇联合方案治疗患者的ORR高达 72.1%。JAMA Oncology 曾发表社论称，该研究是 ESCC 治疗的关键转折点，是备受国际关注的新临床证据。徐瑞华教授团队在食管癌前瞻性研究中还同时开展了转化研究，并首创了食管癌基因组肿瘤免疫分型，为精准免疫治疗临床决策提供了指导。7 n% E C' e& o1 L* O
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在胃癌的治疗策略上，欧美国家倾向于采用顺铂为基础的化疗方案。KEYNOTE-062 研究便是一项探索顺铂联合 PD-1 抑制剂治疗胃癌的临床试验，然而遗憾的是，该研究并未达到预期的治疗效果，最终宣告失败。相比之下，我国在治疗胃癌时更倾向于使用奥沙利铂。奥沙利铂因其强大的免疫原性增强作用，被认为更适合与免疫治疗联合使用。基于这一认识，徐瑞华教授团队开展了以奥沙利铂联合免疫治疗为核心的中国方案临床研究。研究结果显示，以奥沙利铂免疫联合为代表的中国方案，在晚期胃癌以及中晚期胃癌的新辅助治疗中，均展现出了显著的疗效提升。这一成果不仅得到了国内肿瘤学界的广泛认可，也引起了国际肿瘤学界的关注。目前，含有奥沙利铂的免疫联合方案已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的受理，有望在未来获得欧美国家的适应症批准，为全球胃癌患者提供更多的治疗选择。
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3 U6 t" C3 N$ T* f" ^5 @: H- k对于基因错配修复完整（pMMR）免疫耐受型直肠癌，徐瑞华教授团队探索了 PD-1 抗体联合放化疗模式，放化疗联合 PD-1 抗体显著提升治愈率，豁免手术率提高 10%。对于提高新联合策略/新靶点药物改善微环境策略，徐瑞华教授从两方面进行了阐述：开发靶免联合新策略和建立新靶点免疫方案。肿瘤微环境的一个显著特征是肿瘤周边存在异常的血管增生现象。这种异常的血管增生不仅限制了免疫细胞的浸润，还削弱了免疫治疗的疗效。然而，抗血管生成治疗与免疫治疗之间存在着一种协同效应。抗血管生成治疗能够通过调节血管生成过程，促使异常增生的血管逐渐恢复正常状态。这一血管正常化的过程有助于增加免疫细胞的浸润数量，从而增强免疫治疗的疗效。徐瑞华教授团队开展的一项临床研究发现，抗血管药物联合 PD-1 抗体可一定程度改善后线 pMMR 肠癌治疗疗效，其 ORR 由 4.4% 提升至 15.5%。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可激活肠癌免疫微环境，对此，徐瑞华教授团队在全球首次提出逆转肠癌免疫治疗耐药的中国方案，即 PD-1 抗体 + HDACi + 抗血管治疗（CAP 方案），结果显示三药联合 CAP 免疫方案可显著提升晚期肠癌的治疗疗效， CAP 方案有效率提升 3.4 倍。该研究开辟了表观遗传药物联合抗血管逆转免疫治疗耐药的新方向。开发新型免疫靶点是提升免疫治疗效果的关键途径之一。徐瑞华教授研究团队在国际范围内率先提出了针对晚期胃癌的抗 CLDN18.2 治疗方案（免疫机制），为 CLDN18.2 阳性且 HER2 阴性的晚期胃癌患者开辟了新的治疗路径，显著改变了临床实践。此外，研究团队发现靶向 IL-1β 轴诱导铁死亡可增敏免疫治疗，IL-1β 能通过促进 NNT 乙酰化修饰来抵抗 CD8+ T 细胞诱导的肿瘤铁死亡。另一个备受瞩目的新靶点是 ANO1，这是在食管癌中通过 11q13 扩增免疫耐受研究鉴定出的关键靶点。针对这一靶点，研究团队已与中国科学院药物研究所携手合作，致力于开发能够有效阻断 ANO1 的药物，并以此开发联合免疫治疗新策略。宿主宏观环境中的不利因素可以通过两个层面的干预来提高免疫治疗的敏感性：一是调整饮食习惯，二是改善肠道菌群。 3 ]* B- ]8 `5 I3 z9 c4 M
9 X1 e" z" `7 s: g; l9 {甲硫氨酸作为一种必需氨基酸，在人体血浆中展现出高度的代谢可变性。徐瑞华团队研究揭示，饮食中的甲硫氨酸限制与 PD-1 阻断之间存在协同作用，有望通过限制饮食中的甲硫氨酸摄入量来增强免疫治疗的敏感性。此外，徐瑞华教授团队还致力于通过活菌制剂来改善宿主宏观环境，进而提升免疫治疗效果。研究人员运用基于生态免疫特征的筛选算法，成功鉴定出具有免疫增敏作用的肠道菌群。在团队发起的 Ⅰ 期临床研究中，研究人员发现活菌制剂 RX-af01 与 PD-1 抗体联合使用时，能够使标准治疗失败后的晚期实体瘤患者的病灶显著缩小，这一成果为活菌制剂在免疫治疗中的应用开辟了新前景。
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发表于 2024-11-2 15:31:11
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