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上海交通大学仇子龙/丁朝东团队合作最新Science子刊
2026年10月14日 12:17 中国香港
ASXL3的致病变异是自闭症谱系障碍(ASD)的基础,但其如何扰动神经回路以及缺陷是否可逆仍不清楚。
2026年9月23日,上海交通大学仇子龙和丁朝东共同通讯在Science Advances在线发表题为“An ASXL3–thyroid hormone axis in parvalbumin interneurons controls autism-like behaviors”的研究论文。该研究显示小鼠中Asxl3单倍体不足降低皮层厚度和上层投射神经元,同时增加小清蛋白(PV)中间神经元数量并产生ASD样行为异常。
机制上,Asxl3缺失通过改变的组蛋白H2A单泛素化解除甲状腺激素(TH)灭活酶DIO3的抑制,耗竭脑TH。抑制性神经元祖细胞中TH受体Thra的条件性缺失重现了PV中间神经元扩增,将受损的TH信号与PV回路重塑联系起来。新生儿期而非青少年期TH补充恢复了Asxl3⁺/⁻小鼠的PV中间神经元数量并挽救了行为,定义了干预的关键早期窗口。一种基于内含肽的AAV系统,其重建全长ASXL3,使Asxl3⁺/⁻小鼠的皮层结构和行为正常化,并在非人灵长类大脑中驱动高效的ASXL3表达,将ASXL3–TH–PV中间神经元轴确立为ASD中一个可靶向的通路 |
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